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微博上的外围经济人,糖尿病新局:赛诺菲、阿斯利康、豪森等数十家药企进入赛道,谁会成赢家?

微博上的外围经济人,糖尿病新局:赛诺菲、阿斯利康、豪森等数十家药企进入赛道,谁会成赢家?

微博上的外围经济人,我国是个糖尿病大国:根据国际糖尿病联盟公布的数据,我国糖尿病人口数量已经达到1.14亿人,这一疾病已经成为危害我国居民健康的一个重大顽症。2000年以来,作用于不同靶点的各种口服降糖药物的研发接连取得了巨大成功,如胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sglt-2)抑制剂等。而近几年来对糖尿病药物的研发进展较为缓慢,我国及全球对糖尿病领域药物靶点的关注仍然集中于glp-1、dpp-4和sglt-2。除此之外,gpr40也是最近几年糖尿病领域的热门靶点。

glp-1受体激动剂

glp-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)是肠促胰岛素家族的两种主要成员,其中glp-1由人胰高血糖素基因编码,并由肠道l细胞分泌,在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受损人群)中分泌明显减少,因而成为研究糖尿病药物和治疗的重要靶点。人体内天然 glp-1易被dpp-4水解,半衰期只有3-5分钟,不具有成药性。因此,有效的延长半衰期是使glp-1受体激动剂类药物具有实际疗效的重点,同时也是这类产品未来在市场上竞争力的关键要素。

目前全球已上市的glp-1受体激动剂类降糖药物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和索玛鲁肽,我国上海仁会生物制药自主研发生产的贝那鲁肽(商品名谊生泰)是其中唯一一个我国自主研发的glp-1受体激动剂。

赛诺菲的利时敏(利司那肽注射液)、阿斯利康的长效艾塞那肽制剂百达扬(注射用艾塞那肽微球)均在2017年获准在我国上市。目前国内已有多家企业布局glp-1受体激动剂类降糖药领域,截至2018年7月15日,已有十数家企业进行艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉鲁肽仿制药的研发申报,进展最快且已处于上市申请审评审批状态的有深圳翰宇药业、长春百益制药和成都圣诺生物的艾塞那肽注射液,以及豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液等品种。

dpp-4抑制剂

dpp-4是一类在肠道、肝脏、胰腺等器官中高度表达的蛋白酶,dpp-4可以灭活包括glp-1、gip等在内的多种生物活性肽。dpp-4抑制剂可以选择性的抑制dpp-4的活性,从而不分解glp-1和gip,提高内源性glp-1和gip的水平,促进胰岛β细胞释放胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而提高胰岛素水平,达到降低血糖的目的。临床结果显示dpp-4抑制剂类药物在具有良好降糖效果、具有一定胰腺保护作用的同时,不易产生其他降糖药常见的体重增加或低血糖等不良反应,其心血管安全性也已经被一系列临床研究证实(虽然沙格列汀在这方面尚存在争议)。

全球已经上市的dpp-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。我国原cfda已经批准了5个进口dpp-4抑制剂单药制剂在我国上市,分别是默沙东的捷诺维(西格列汀)、诺华的佳维乐(维格列汀)、百时美施贵宝的安立泽(沙格列汀)、勃林格殷格翰的欧唐宁(利格列汀)和武田公司的尼欣那(阿格列汀),同时一些包含dpp-4抑制剂的进口复方制剂也获批在我国上市。虽然目前尚未有国产dpp-4抑制剂类药物上市,但国内制药企业早已布局该领域。

目前我国正在进行研发申报的阿格列汀、西格列汀、维格列汀相关单方制剂药品数均接近或超过百个,其中已有超过40家本土制药企业的苯甲酸阿格列汀片已经入到上市申请阶段;现代制药、天成药业、浙江医药、正大天晴、科伦药业、常州制药、齐鲁制药等近20家企业的磷酸西格列汀片已经进入到上市申请阶段;而海蓉药业、南京优科制药、齐鲁制药、泰德制药、豪森药业、四环制药等近20家企业的维格列汀片也已经进入到上市申请阶段。

对于沙格列汀和利格列汀的单方制剂,目前国内企业申报相对较少,其中正大天晴、奥赛康药业等不足10家企业正在进行沙格列汀片的上市申报,东阳光药业、天成药业、正大天晴、科伦药业等约10家企业正在进行利格列汀片的上市申报,这使得dpp-4抑制剂成为了我国医药行业新产品开发的“高水平重复重灾区”。

当然,目前也有一些国内制药企业另辟蹊径来进行dpp-4抑制剂的研发,恒瑞医药的化药1.1类磷酸瑞格列汀片在2014年就已完成两项Ⅲ期临床试验,但2016年撤回了上市申请,目前还处于临床研究阶段;轩竹医药的化药1.1类盐酸依格列汀片和豪森药业的化药1.1类托西酸贝格列汀片还处于i期临床试验阶段。

sglt-2抑制剂

sglt-2抑制剂可通过抑制sglt-2而减少肾脏滤过葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的肾阈值,从而增加尿糖排泄,对各阶段的2型糖尿病均有较好的治疗效果。同时,sglt-2抑制剂的低血糖发生率较低,可减轻糖尿病患者的体重并降低心血管疾病的风险。sglt-2抑制剂也存在一些不良反应和潜在风险,即可能引发生殖泌尿道感染和酮症酸中毒,另外还可能提高高磷血症、骨折、下肢截肢等的风险。尽管如此,sglt-2仍然是糖尿病领域继glp-1、dpp-4后的热门靶点之一。

目前全球已上市了7种sglt-2抑制剂类药物,分别为达格列净、卡格列净、托格列净、依格列净、鲁格列净、恩格列净和埃格列净,其中达格列净、卡格列净恩格列净均在2017年获原cfda批准在我国上市。

截至2018年7月15日,我国尚未有国产sglt-2抑制剂类降糖药物上市,但已有较多的企业进行相关研发和申报。对于达格列净、恩格列净和卡格列净,每个品种均有数十家进行单品种或复方制剂的研发,其中速度最快的是豪森药业的卡格列净片(已在2018年2月提交上市申请),有望成为第一个获批上市的国产sglt-2抑制剂品种。另外,我国企业也在积极进行其他1类sglt-2抑制剂类药物的研发,进展最快的是恒瑞医药的1.1类新药脯氨酸恒格列净片,目前已进行到Ⅲ期临床阶段。

gpr40激动剂

gpr40又称自由脂肪酸受体1(free fat acid receptor 1, ffar1),是一种g蛋白偶联受体。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时,gpr40被激活,可诱导胰岛素分泌,也可促进肠道l和k细胞分泌glp-1和gip,从而抑制血糖升高。

gpr40激动剂通过激活gpr40受体及上述通路,促进胰岛素分泌,从而降低餐后血糖浓度。gpr40激动剂可有效的降低低血糖的发生率,并且不会引起体重增加,这使gpr40成为了一个重要的糖尿病治疗靶点。

目前全球尚未有gpr40激动剂靶点的药物上市,处于研发阶段的品种不足十个,其中就有我国恒瑞医药的呋格列泛片。同时,国内尚未有其他企业进行gpr40激动剂类降糖药的研发和申报,恒瑞医药的呋格列泛片在我国正处于i期临床阶段。

本文来自e药经理研究院《2018中国医药创新及热门研究领域报告》,欢迎订阅,联系李老师:13720055734

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